仿制药与原研药在质量和疗效方面存在一定的差距，因此提高仿制药水平对提升中国制药工业水平，推动产业转型和国际化，维护公众健康等意义重大。伴随着众多政策和指导原则相继出台，如今制药行业上下游全产业链均看到仿制药一致性评价工作带来的积极变化。与此同时，面对2018年底一致性评价时间大限，拥有特殊剂型、规格和改盐品种的企业究竟是战略性放弃，还是不遗余力上临床保品种，巨大的选择压力已经摆在面前。
不同剂型、不同规格是我国政策变革时代的产物，很多仿制药产品的规格、剂型与国外不同，甚至部分基本药物目录中的品种，在开展一致性评价的过程中，无法找到原研参比制剂。在近日于厦门举行的第二届中国生物医药国际化发展论坛上，国内特殊品种质量、疗效和临床价值等问题引起了专家的重点讨论。

粗暴仿制时代终结

美国Medpace公司临床总监、前美国FDA高级评审官魏晓雄博士坦言，过去改剂型、改盐等特殊品种，若“BE等效”往往并不要求有临床优势。“过去做仿制药都是仿标准，国内做BE试验100%都是等效，其中的水份不言而喻。此外，简单粗暴的改剂型过多，如硬胶囊和普通片剂之间的互改，或分散片剂型不分难溶性还是水溶性，有些品种为了达到快速崩解效果，额外加了10%~20%的崩解剂。”
事实上，对于改盐、改剂型、改规格等特殊品种，在美国FDA是遵循505（b）（2）的申报路径，该路径提供了一条资金花费较少且更快的新药研发途径，对仿制药研发方面有丰富经验的企业特别具有吸引力：允许申请方依靠（至少部分依靠）FDA对之前批准药品安全性和/或有效性认定，并允许减少批准所要求的临床试验数；505（b）（2）产品还可享有3~5年的市场专营权。
为鼓励新药创制，严格审评审批，提高药品质量，国家食品药品监督管理总局亦在不断学习国际监管经验，于今年3月发布《化学药品注册分类改革工作方案的公告（2016年第51号）》，明确将改盐、改剂型、变更给药途径、新复方制剂等境内外未上市的药品划为2类改良型新药范畴；9月份，《仿制药质量和疗效一致性评价改规格药品评价一般考虑（征求意见稿）》在总局网站挂网，要求论证改规格药品存在的科学性和合理性。
力赛生物医药科技有限公司创始人兼总裁朱海健认为，早在2014年《国家食品药品监督管理总局关于发布中药、天然药物改变剂型研究技术指导原则的通告（第1号）》已经提出：必须客观认识原剂型，改剂型研究必须是在原剂型基础上的再研究，且改剂型应当是在原剂型基础上的提高与创新，并以临床需求为导向，新剂型与原剂型比较应具有明显的临床应用优势。“政策层面的大方向已经明确，相信一致性评价改剂型、改盐型品种的指导原则也将陆续出炉。”
在2018年底前必须完成仿制药一致性评价的289个品种当中，改盐、改剂型、改规格品种不在少数，如甲硝唑片200mg，原规格250mg、500mg；尼莫地平片20mg，原规格30mg；双氯芬酸钠缓释片50mg，原规格75mg、100mg；阿司匹林肠溶片0.3g，原规格100mg、325mg、500mg等。

临床优势成命门

505（b）（2）是重要的新药申请途径,已成为诸多制药企业的开发策略之一。FDA新药审评总结报告数据显示，2006年和2007年通过505（b）（2）途径获得批准的新药分别为20%和43%，直接反映出改良型药物研发申报正在成为新药研发的重要趋势；2008年美国已经有超过一半获得批准的新药使用505（b）（2）注册途径，根据此途径批准的28个药品中，50%是新配方药品，其余主要是新分子实体、改变活性成份和新复方药品；2014年，按照505（b）（2）途径批准了41个药物，2015年仍保持强劲势头，有44个药物得到批准。
专家预计，到2018年505（b）（2）新药申报数量可能会占据新药申报总数的75%。前美国FDA高级评审官张袁超指出：“505（b）（2）的注册申报路径强调‘改良’‘优效’，突出体现临床价值，主要表现在药品应当具有更好的吸收、分布、代谢与排泄，更好的临床疗效与安全性，提高依从性，以及新的适应症。”
特殊品种开展一致性评价需要审视品种本身的市场价值和研发思路。力品药业（厦门）有限公司董事长、国家“千人计划”专家叶英博士表示：“对于改规格的品种，原研参比制剂是20mg，仿制药可能是15mg、10mg，10mg就是两片对应原研一片，15mg会麻烦一些；如果是中间规格就会比较麻烦，如原研药200mg，仿制药110mg，想走通一致性评价很难，监管部门也不建议，除非有特别原因必须开展验证性临床；改剂型更为复杂，国内较多片剂和胶囊互改，能不能拿片剂和胶囊进行比较很关键，如果体外研究溶出曲线不一致，BE一致的可能性很小，如果想让监管部门认可几乎不可能；仿制药改剂型需要有特殊理由或临床优势，比如片剂改分散片、口崩片等，如果没有临床优势，又想保住自己的品种，现在的政策环境难度很大，只能通过开展验证性临床。”
1998年12月，Synthon制药公司提交了关于帕罗西汀甲磺酸盐研发的IND57407申请，申请方意图按照505（b）（2）提交帕罗西汀甲磺酸盐的NDA，根据已经在美国以商品名Paxil上市的盐酸盐的安全性和有效性数据，并且证明Paxil和他们的产品有可比较的生物利用度，FDA要求企业补充两个临床前研究，以“衔接”甲磺酸盐帕罗西汀和盐酸盐帕罗西汀的关系，并在审视研究结果后批准上市。
2001年，甲磺酸伊马替尼胶囊（GLEEVCE）50mg、100mg获得FDA批准上市；2002年，Novartis通过505（b）（2）途径提交甲磺酸伊马替尼片剂100mg和400mg申请。这一互改案例中，GLEEVEC片剂400mg，片剂100mg和胶囊100mg在pH1.0~6.8范围，溶出度15min≥85%，判定相似；GLEEVEC片剂100mg、400mg与GLEEVEC胶囊100mg的生物等效性试验（三周期三处理的交叉生物等效性试验）结果显示等效，获准上市。
2005年，Biovail制药公司提交一份盐酸曲马多口腔崩解片（曲马多OTD）的505（b）（2）申请，申报专用名为Ralivia Flashdose，参照药是Ultram（1996年3月批准的盐酸曲马多速释片）。申请方提交了6项试验支持这项申请，评价曲马多OTD的药代动力学特征，并证实其与参照药的生物等效性，最终获得批准。
以上案例均表明，综合运用改盐、改剂型、改规格等方法，以及处方工艺的变更，更换辅料，来减少毒副作用、提高用药方便性和依从性，毫无疑问是具备临床优势的典型改良，从审批监管的角度，产品能否顺利获批的核心在于特殊品种的研发和生产能否切实解决临床治疗的实际问题，满足未被满足的临床需求，体现独特的临床优势。