自国家启动仿制药质量与疗效一致性评价工作以来，改剂型、改盐基等药物开展一致性评价工作就一直在争议声中徘徊。业界普遍关心的是，与原研药不完全一致的仿制药品如何选择参比制剂，以及是否要开展临床有效性试验等棘手问题。为此，不少企业这两年踌躇不前，其创新的方向、速度并未跟上产业主流，这是创新的迷雾。
11月7日，CFDA连发《仿制药质量和疗效一致性评价工作中改盐基药品评价一般考虑的意见》和《仿制药质量和疗效一致性评价工作中改剂型药品（普通口服固体制剂）评价一般考虑的意见》两个征求意见稿，加上此前发布的《仿制药质量和疗效一致性评价改规格药品评价一般考虑的意见》，这三份补充性文件要求从药品的理化性质、生物学特性、临床需要等多方面分析论证变更的科学性、合理性和必要性，为企业导航。

分析异同与优劣

在仿制药一致性评价大潮中，解决历史问题是必须面对的考验。改剂型、改盐基药物就是在补历史课。其中，参比制剂就是首要难题。11月4日，中检院宣布仿制药一致性评价工作平台参比制剂备案系统正式上线运行。不过，从其公布的数据来看，目前所有需在2018年底前完成的口服固体制剂的药品备案率仅为6.5%，如何加快开展与参比制剂的对比研究迫在眉睫。
对此，《意见稿》明确要求改剂型药品“与原研剂型参比制剂系统进行对比试验，评价两者的异同与优劣”，并要求与其质量相当。同样，改盐基药品也应与被改盐基药品的参比制剂质量相当。
上海某医药科技有限公司总裁告诉《医药经济报》记者：“这些配套文件对企业来说是很大的利好。”他认为，政策面已非常清晰。虽然离完成289个口服固体制剂一致性评价工作的最后时限仅剩近两年时间，但剂型、规格和酸根改变等品种参比制剂的认定就面临很大困难。
创新要新，仿制药要同，改良要优。从产业层面来看，业界认为《意见稿》较为科学。有企业负责人称：“药企可根据自己的情况判断取舍，今后开发仿制药时，就不可能像过去那样，为了招标等因素违背药物性质，想方设法去改变剂型或改盐基。”
西安某公司董事长张博士表示：“改剂型、改盐基都是历史遗留下来的问题。当时有提法说，国外一种原料药平均对应的有6种以上制剂，满足不同病人的需求，而我国只有2~3种，改盐基是差异化，是仿创结合，既有知识产权，研发投入又不大，适合中国当时的医药经济情况。”他坦言，在产业转型升级的大背景下，企业能活到最后就是胜利。
药品上市的基本原则就是安全有效，药品无效也是最大的不安全。可见今后药品提质必须依靠扎实的科学研究、可靠的临床试验和有效的监督管理。

强化BE试验

上述《意见稿》还回答了行业争议的“是否要开展临床有效性试验”的问题。按要求，对改剂型药品，以生物等效为立题依据且不显著改变药代动力学行为的，需进行生物等效性试验；如果改变药代动力学行为，建议与原研剂型参比制剂进行相对生物利用度研究及临床试验。
张博士解释道：“当时，国家推行GMP改造，企业投入巨大，需要品种满足生产。现要求这些药进行一致性评价，强调质量一致，很多企业或产品没有实质性提升的就会被淘汰。我认为，改剂型、改盐基药物应重点放在BE一致性上，这类药质量不可能都一致，但BE有可能一致。毕竟这些药物在满足临床用药，保证患者用药有效、安全、降低医药成本方面起到了作用。”
更何况，因招标、单独定价等因素，过去通过改规格、改剂型、改酸根、改碱基等方式改良的品种并非都是基于临床用途和需求的考虑。廖文胜称：“以前改剂型药物主要的考验是生物能否等效，如果这个药物改剂型后生物等效是可能的，否则就需要通过做临床试验明确疗效优势，这给药企指出了方向。”
据了解，改酸根等问题更为复杂，涉及到临床有效性和生物等效性，需要更多的证据链。目前BE试验资源紧缺就是最棘手的问题。国内某大型制药集团研发负责人表示：“对于改剂型等药物的一致性评价，按照国际上通行的办法是做PK就能证明其临床的安全性和有效性。如果确实在生物利用度方面有略高或略低的情况，是可通过剂量调整来满足其生物利用度一致的。当然，这要看企业研发的出发点在哪，如果是要提高产品的临床疗效，则还是要通过临床试验的深入研究来实现。”