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【Science速递】揭开甲状腺的神秘面纱，开启代谢药物新征程

2021-03-02
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众所周知，甲状腺是一个强大的身体新陈代谢调节器，是影响身体许多部分健康状况的关键因素。但是甲状腺激素是如何作用于体内细胞的分子细节一直没有被完全了解。近日，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员在解开这个谜团的道路上迈出了一大步，他们发现，甲状腺并不是一个直接的“开关”，而更像是一个“调光器”。

Science速递 | 揭开甲状腺的神秘面纱，开启代谢药物新征程

过往的研究已经发现，甲状腺激素作用于细胞核，负责增加一些基因的活性，并同时减少其他基因的活性。激素如何控制基因活动的细节一直是未知的。宾夕法尼亚大学医学研究人员近日在《基因与发育》杂志上报道了他们的发现，他们克服了许多技术障碍，对甲状腺激素的基本作用机制提供了更清晰的认识。
在这项研究中表明甲状腺激素不仅是“开启”或“关闭”的事情,而是更微妙平衡基因活动的减弱和增强之间的变化。甲状腺疾病，包括甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进，自古以来就是反复被医学研究人员研究的疾病。甲状腺分泌的甲状腺素分子，是甲状腺激素主要活性形式的化学前体，于1914年被发现。

甲状腺疾病，包括甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进，自古以来就是反复被医学研究人员研究的疾病

1914年，科学家们发现甲状腺素分子是甲状腺激素主要活性形式的化学前体。内分泌学家也早就认识到甲状腺激素是一种重要的促进代谢的调节器，其不足不仅会导致明显的甲状腺疾病，而且会导致体重增加和相关的代谢问题，包括糖尿病、高胆固醇和脂肪肝。因此，如果了解这种激素的作用机制，可能成为具有巨大医学价值的药物靶点。
科学家们通过近40年来的研究已经知道,甲状腺激素在细胞核控制基因活动绑定特殊的蛋白质称为甲状腺激素受体,但它是如何运作的仍然无从知晓。因为甲状腺激素及其受体的相互作用难以研究。此外，这些受体通常在细胞中产生的数量相对较少，而且科学家缺乏一种很好的方法来标记它们在DNA上的结合位点，并观察当甲状腺激素存在时这些结合位点有何不同。
在新的研究中,研究人员在小鼠模型中开发了一种特殊标签,使用这个标签来标记DNA上数以千计的TRβ结合的位置，无论是在甲状腺激素存在的情况下还是不存在的情况下，都可以结合TRβ。通过这些实验，研究小组提供了强有力的证据，表明甲状腺激素以一种意想不到的微妙方式与TRβ起作用。
当它与细胞核中卷曲的DNA上的特定位置结合时，TRβ会增强或抑制附近一个或多个基因的活性。为了达到这个目的，它与其他蛋白质形成复合物，称为共激活子和共抑制子。研究人员表明，当甲状腺激素与TRβ结合时，它可以改变这些相关的共调节蛋白的平衡，有利于在某些位点激活更多的基因，在其它位点抑制更多的基因。这与之前的甲状腺激素/TRβ功能模型相反，在该模型中，甲状腺激素对基因活性具有更绝对的、类似开关的作用。
研究人员表示，目前还需要做更多的工作来阐明为什么甲状腺激素与TRβ的结合降低了DNA上某些位点的基因活性，而增加了其他位点的基因活性。但这项新发现在理解生物学的一个基本过程方面取得了重大进展，未来的药物可以针对这个过程精确地治疗各种代谢性疾病。
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