蛋白质精氨酸甲基转移酶（PRMT）能够使多种蛋白（包括组蛋白和非组蛋白）甲基化，并对多种生物学过程进行影响，比如参与基因转录，细胞信号转导，蛋白质稳定性，细胞增殖、分化、凋亡和肿瘤的形成等。目前，已发现了11种PRMT家族的成员，根据催化精氨酸甲基化方式的不同，可分为三类：PRMT1-4、PRMT6、PRMT8属于Ⅰ型，催化的形式为单甲基和不对称双甲基；PEMT5和PRMT9属于Ⅱ型，其催化的形式为对称双甲基；PRMT7属于Ⅲ型，能够单甲基催化。

人类PRMT家族的九个成员具有高度同源的SAM-dependent MTase催化结构域，在MTase结构域外则具有不同的基序结构。 PRMT1和PRMT6仅包含一个MTase域； PRMT2，PRMT3，PRMT4，PRMT5，PRMT8和PRMT9在催化结构域之前都有N末端基序；PRMT7和PRMT9均含有重复的MTase结构域^[1]。

蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）是精氨酸甲基转移酶家族中的一员，首次发现是在与Janus酪氨酸激酶2相互作用的蛋白复合体中分离出来，故又称为Jak结合蛋白1。其普遍存在于细胞浆和细胞核内，能够特异性催化组蛋白及非组蛋白等众多底物的对称甲基化，从而影响多个靶基因及多条信号通路途径，发挥着多种生物学功能。在人类的多种恶性肿瘤（肺癌、卵巢癌、结直肠癌、乳腺癌、黑色素瘤、白血病及恶性胶质瘤）中，PRMT5的表达均出现上调，充分说明其在肿瘤的形成发展中有重要的作用。此外，PRMT5已经被确认为是套细胞淋巴癌的治疗靶标，因此其小分子抑制剂的研究成为抗肿瘤药物研发的热点。

PRMT5的结构和生物学功能

PRMT5和PRMT9是已知并且仅有的能够形成sDMA残基的哺乳动物酶，并在SAM依赖性MTases结构域中具有高度同源性。PRMT5的C端具有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ结构域，是经典的SAM结合蛋白；N端是TIM结构域，在功能上具有双重作用，在与PRMT5催化结构域相互作用时，不仅能够促进PRMT5四聚体形成，还可以与MEP50相结合形成稳定的复合物^[2]。

PRMT5发挥生物学作用的方式一般分为两个层面，其一为表观遗传调控靶基因的表达；二是直接甲基化修饰关键的信号分子。具体作用如下：

1，  PRMT5在细胞发育及稳态造血中起重要作用，若消失会造成早期胚胎致死和全血细胞减少症。

2，  PRMT5对组蛋白的修饰往往导致p53、ST7、NM23及Rb等抑癌基因的沉默，进而促进肿瘤的发生与发展。

3，  PRMT5可能促使胶质母细胞瘤肿瘤生长，在最新的研究中发现PRMT5在独特基因剪接过程中起着至关重要的作用；在对小鼠进试验中，使用PRMT5抑制剂，会导致肿瘤细胞的生长和分裂停止。

4，  PRMT5和BCR-ABL能够互相产生正调节，并在慢性髓性白血病细胞中过表达。

5，  PRNT5通过激活前列腺癌细胞中AR的转录来促进前列腺癌细胞的生长，特异性PRMT5抑制剂能够抑制多发性AR阳性的生长。

6，  PRMT5蛋白参与很多细胞活动，包括对P53这种基因的外遗传控制，而P53基因可以保护细胞抵御癌症导致的变异。在套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、黑素瘤、肺癌和乳腺癌细胞中都发现高浓度的PRMT5蛋白，且高浓度的PRMT5蛋白和较差的生存期有相关性。

PRNT5小分子抑制剂

现已报道很多PRMT5的抑制剂，Sinefungin是一种高效高选择性的PRMT抑制剂；AMI-1在50uM的浓度下可抑制84.2%的PRMT5活性；Stilbamidine作为选择性抑制剂，对PRMT5的IC50值为44.1uM；CMP5能够占据SAM结合口袋，作为第一代高选择性的PRMT5小分子抑制剂新型骨架，显示出了低于50uM的IC50值；EPZ015666是第一个报道的高效且有选择性的PRMT5抑制剂，在多种移植瘤动物模型中显示出抗肿瘤活性；LLY-283^[3]表现出有效的PRMT5酶抑制活性。

最新发现的PRMT5的小分子抑制剂

化合物11，是有效的PRMT5酶的抑制剂，IC50值为109nM，对PRMT5具有高度选择性，并能够有效的阻断TE-1细胞中组蛋白和非组蛋白底物的精氨酸sDMA。

化合物16显示出针对Z-138、Maver-1和Jeko-1等细胞系的有效抗增殖活性，EC50值分别为12.7μM，12.7μM和10.5μM。

化合物23具有PRMT5的特异性，并且有效抑制AML细胞系中组蛋白H3和H4的对称精氨酸二甲基化。

为了研究PRMT5在慢性粒细胞白血病中的功能，发现小分子PRMT5抑制剂--化合物（PJ-68）^[4]。其能够抑制PRMT5，并对Ⅰ型PRMT家族成员（PRMT1，-3，-4，-6和-8）的活性没有影响，表明出对PRMT5的特异性。

经过筛选，发现了一系列针对PRMT5的小分子抑制剂，DC-Y134^[5]表现出最好的抑制作用，并对其他甲基转移酶显示出良好的选择性。进一步的细胞实验表明，DC-Y134能够抑制白血病细胞的生长，使细胞周期停滞、细胞凋亡和细胞对称二甲基化水平降低。因此，DC-Y134值得进一步优化并用作治疗PRMT5相关血液恶性肿瘤的先导化合物。

作为蛋白质精氨酸甲基转移酶（PRMT）家族中最有希望的抗癌靶点之一，PRMT5已经引起越来越多的关注，并且已经投入了许多努力来开发其抑制剂。通过基于药效的筛选，发现了具有新型支架的PRMT5抑制剂（9-1）^[6]，其显示出对PRMT5的抑制活性并且具有对PRMT5的高选择性。

PRMT5不仅可以调控基因转录和蛋白修饰的过程，而且在肿瘤细胞的生长过程中，具有调控细胞增殖、分化、凋亡的作用，是目前极具潜力的肿瘤治疗靶点。但已发现的PRMT5抑制剂的药物活性不高，且对PRMT5的选择性低，从而限制了对PRMT5分子机制的研究进展，因此迫切需要靶向PRMT5的新型抑制剂的发现。

参考文献:

1, Hadjikyriacou, A; Yang, Y. Z; Espejo, A; Bedford, M.T. Clarke,S.G.Uniquefeaturesofhuman proteinarginine methyltransferase 9 (PRMT9)and its substrate RNA splicing factor SF3B2. J. Biol. Chem. 2015, 290,16723−16743.

2, Antonysamy, S; Bonday, Z; Campbell, R. M, et al.Crystal structure of the human PRMT5:MEP50 complex. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S. A. 2012, 109, 17960−17965.

3, Zahid Q. Bonday, Guillermo S. Cortez, Michael J.Grogan et al. LLY-283, a potent and selective inhibitor of argininemethyltransferase 5, PRMT5, with antitumor activity. ACS Med. Chem. Lett. 23Apr 2018.

4, Yuanxiang Wang. Protein Arginine Methyltransferase 5(PRMT5) as an Anticancer Target and Its Inhibitor Discovery. J. Med. Chem.2018, 61, 9429−9441.

5, Fei Ye, Weiyao Zhang, Xiaoqing Ye, Jia Jin,Zhengbing Lv, Cheng Luo. Identification of Selective, Cell Active Inhibitors ofProtein Arginine Methyltransferase 5 (PRMT5) through Structure¬Based VirtualScreening and Biological Assays. J. Chem. Inf. Model. 19 Apr 2018.

6, Kongkai Zhu , Chengshi Jiang , Hongrui Tao , JingqiuLiu , Hua Zhang , Cheng Luo. Identification of a novel selective small-moleculeinhibitor of protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5) by virtual screening,resynthesis and biological evaluations. Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters 28 (2018) 1476–1483.